El objetivo general de nuestra investigación consiste en comprender cómo se desarrolla la morfología del organismo en el embrión, se mantiene en el adulto y se desregula en la enfermedad.

Los dos ejes principales de investigación del laboratorio se centran en el papel que desempeñan las proteínas Gli en el desarrollo normal del organismo y en la enfermedad.

1. Desarrollo Normal

Nos interesa particularmente comprender cómo los 'zinc-finger' factores de transcripción Gli regulen regulan el comportamiento de las células en respuesta a las señales extracelulares. Las proteínas Gli son mediadores obligatorios de las señales Hedgehog en muchos tipos de células y órganos, pero también pueden actuar en respuesta a otras vías, como la señal FGF en el mesodermo embrionario de la rana. La función global de las proteínas Gli, el código Gli, es esencial para interpretar la significación de las informaciones de la señalización.En nuestra investigación nos proponemos elucidar cómo dictan estas proteínas el destino de las células. Esto implica estudiar en detalle cómo actúan las tres proteínas Gli, pero también cómo interactúan con otros factores, puesto que sus acciones dependen del contexto.

Nuestra investigación se centra en el papel de las proteínas Gli en diferentes aspectos relativos al desarrollo animal. Actualmente, nuestra tarea consiste en estudiar el papel de las proteínas Gli en: i- las células madre neurales y sus nichos neurogénicos en los ratones y en el hombre, tanto en estado embrionario como en estado adulto, ii- la neurogénesis primaria en la placa neural de los embriones de rana y iii- los tumores humanos de diferentes tejidos, incluidos el cerebro, la próstata, la piel y el pecho.

Las metodologías que utilizamos incluyen el análisis de la ganancia y la pérdida de función relacionadas con una expresión errónea de ADNcs, interferencia de ARN con siARNs y shARNs, transferencia y silenciamiento de genes mediante lentivirus, ratones transgénicos y bigénicos condicionales y oligonucleótidos complementarios de tipo morpholino. Los sistemas que estudiamos incluyen ranas, embriones de pollos y de ratones, ratones transgénicos, vectores virales, proteínas transmisoras y cultivos de líneas de células de ratones y de humanos, células primarias y células madre.

2. Enfermedad

Nuestra investigación sobre la formación de los embriones precoces nos ha permitido estudiar dos tipos de enfermedades: i- las enfermedades debidas a la pérdida de células, como la enfermedad de Parkinson, y ii- las enfermedades debidas al aumento no homeostático del nombre de células, como el cáncer.

i-El trabajo sobre las células madre y los precursores en el cerebro sugiere que podríamos emplear la vía de señalización Sonic Hedgehog-Gli para estimular la proliferación/repoblación de las células a partir de neuronas derivadas de los precursores sensibles. En este área estudiamos el papel y el potencial de las proteínas Gli para decidir el destino dopaminérgico de las células y para aumentar de modo apropiado las poblaciones de células madre.

ii- Nuestra focalización en el cáncer proviene de nuestro trabajo inicial sobre la provocación de tumores epidérmicos a través de la alteración de la expresión de Gli1 y la propuesta que todos los carcinomas basocelulares esporádicos humanos derivan de la activación o el mantenimiento inadecuado de la vía Hedgehog-Gli. Actualmente estamos trabajando en el papel de esta vía de señalización en los cánceres de piel, de cerebro, de la próstata y de pecho para comprender cómo su desregulación conduce al inicio del tumor y en qué medida es necesaria para que el tumor se mantenga. Prosiguiendo el trabajo que ha mostrado por primera vez que la señalización HH-Gli es necesaria tanto para el crecimiento como la supervivencia del tumor, continuamos investigando la participación de las proteínas Gli en los tumores humanos esporádicos, con el objetivo de desarrollar una terapia contra el cáncer racional y de amplio espectro.